2021 год был насыщен научными событиями и большинство посвящено иммуноонкологии. На сегодняшний день FDA одобрено 7 ингибиторов контрольных точек иммунного ответа (ИКТ), которые применяют при 19 онкологических нозологиях на разных этапах болезни: в адъювантной терапии, при местно-распространенном, метастатическом раке, в комбинированной и монотерапии. Эффективность иммунотерапии при различных злокачественных опухолях, особенно рефрактерных к стандартным видам терапии, является перспективой для расширения показаний. Новые исследования направлены на достижение новых целей – преодоление резистентности и поиск биомаркеров эффективности, а также снижение риска иммуно-опосредованных нежелательных явлений.

Тот факт, что пациенты, испытывающие токсичность, часто, хорошо отвечают на лечение, подчеркивает важность поиска механизмов устранения связи между противоопухолевым и аутоиммунитетом».

Хотя, патогенез развития ИОР до конца не изучен, известно, что ведущим триггером является аутореактивация иммунного ответа в отношении здоровых тканей.   Мишенями ИОР могут быть любые органы и ткани.

Наиболее частые иммуноопосредованные реакции: сыпь, тиреоидит, гепатит, пневмонит, колит, гипофизит, артрит, миокардит. К редким осложнениям относятся иммуноопосредованные панкреатит, увеит, синдром повышенной проницаемости капилляров, поражение нервной системы и повреждения почек. По данным литературы, редкие осложнения чаще ассоциируются с более неблагоприятным исходом.   

Иммуноопосредованное повреждение почек не превышает 3% от всех случаев. Однако, распознать это осложнение и провести дифференциальную диагностику с заболеваниями, не связанными с иммунотерапией, не простая задача для онколога. Несмотря на разный патогенез, клиническая картина может быть схожей с сопутствующей патологией почек. Наиболее часто возникает острый интерстициальный нефрит, гломерулонефрит, острая почечная недостаточность, нефротическая протеинурия. По данным литературы, повреждение почек чаще возникает к 12-14 недели после начала ИКТ ИО.

Наличие сопутствующей патологии почек необходимо принимать во внимание при планировании иммунотерапию. Большинство описанных в литературе случаев ИО повреждения почек возникали у пациентов со 2-й и 3-й степенью ОПН на момент постановки диагноза. 40 - 87% пациентов имели в анамнезе предшествующее или сопутствующее заболевание, не связанное с почками (дерматит, тиреоидит или колит).

Среди факторов риска важную роль играет сопутствующая терапия. В одном из представленных исследований изучали уровень креатинина за 6 месяцев (ретроспективно) до и в течение 12 месяцев после начала ИКТ ИО у 1016 пациентов с мая 2011 года по декабрь 2016 года. Острое почечное повреждение (ОПП) оценивали по критериям KDIGO. ОПП было отмечено у 17% пациентов. Первый случай ИО повреждения почек был отмечен уже на 106-й день от начала терапии. Исследование продемонстрировало связь препаратов и иммуноопосредованных нежелательных явлений. Наиболее часто 3 степень почечного повреждения возникала на терапии ингибиторами CTL4.

В других исследованиях показали связь повреждения почек с ингибиторами протонной помпы (ИПП), нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП), антибиотиками и исходно низкой расчетной скоростью клубочковой фильтрации (РСКФ).

В клинических рекомендация существует общий алгоритм, позволяющий снизить риск тяжелых и фатальных осложнений на фоне иммунотерапии. Однако, следует учитывать особенности в зависимости от специфичности нежелательных явлений.

Международные и российские рекомендации предусматривают выполнение ряда процедур до и во время иммунотерапии. Например, до начала терапии рекомендуется оценивать не только лабораторные показатели ан.крови, но и проводить оценку анализа мочи с количественным определением протеинурии.

Дифференциально-диагностический поиск при ИО повреждениях почек имеет принципиальное значение.   Высок риск развития ОПН, не связанного с ИКТ ИО, например, вследствие ишемического или химиотерапевтического повреждения почечных канальцев.

Лечение назначается в зависимости от степени выраженности. В большинстве публикаций указано, что назначение ГКС должно быть в более высокой дозе – 2 мг/кг (по преднизолону). При отсутствии эффекта возможно даже повышение дозы ГКС до 4 мг/кг.  При более высоких дозах чаще возникает частичная или полная ремиссия примерно в 90% случаев.

Сегодня существует несколько точек зрения относительно биопсии почек. Ряд экспертов поддерживают проведение биопсии поскольку это позволяет провести более точную дифференциальную диагностику поражения почек и выбрать оптимальное лечение. Согласно рекомендациям NCCN 2021, биопсия возможна только при степени поражения почек угрожающей жизни или пациентам, подверженным риску потенциальных осложнений (солитарная почка, коагулопатия). Согласно другой точке зрения, незамедлительная эмперическая терапия кортикостероидами — лучший метод для пациентов без очевидной альтернативной этиологии.

Итоги:

• ИО поражение почек встречается редко
• По мере расширения использования иммунотерапии частота возникновения будет расти
• Дифференциальная диагностика сложная
• Лечение ИО повреждений почек проводиться в соответствии с разработанными общими принципами коррекции ИОР.

Таймкоды:

• 02:08 ИКТ ИО
• 03:43 Эндрю Фурнесс о биомаркерах
• 05:25 Иммуноопосредованные реакции
• 08:08 Повреждение почек
• 10:04 Алгоритм снижения риска осложнений
• 12:29 Сопутствующая терапия
• 15:05 Международные и российские рекомендации
• 17:29 Дифференциально-диагностический поиск
• 18:17 Принцип лечения
• 19:47 Алгоритм
• 26:00 Возобновление ИКТ ИО

Критериям канальцевого поражения соответствуют 2 варианта поражения почек: острый тубуло-интерстициальный нефрит и острый канальцевый некроз.

Проявления канальцевого некроза: быстрый рост креатинина (в течение 2-7 суток), уменьшение количества мочи (менее 500 мл/сут), артериальная гипертензия, небольшая протеинурия, эпителиальные или зернистые цилиндры, эпителиальные клетки. Преобладание некроза должно заставить задуматься о неимунных факторах почечного повреждения, даже несмотря на прием ингибиторов ИКТ. Факторы риска ОПП: возраст старше 60 лет, гиповолемия, большие дозы НПВП, ингибиторы протонной помпы, коморбидность, антигипертензивная терапия (НПВП+диуретики+блокаторы РААС). Добавление НПВП в 4 раза повышает риск развития острого почечного повреждения.

У 90% пациентов с ОПП диагностируется острый тубуло-интерстициальный нефрит (ТИН). Клиническая картина отличается от острого канальцевого некроза: возможно повышение креатинина сыворотки, мочевой синдром, синдром канальцевых нарушений. В 40% случаев острый тубуло-интерстициальный нефрит сочетается с поражением других органов.

Канальцевая дисфункция является редким вариантом. Описан случай острого ТИН с дистальным канальцевым ацидозом: гипокалиемия, метаболический ацидоз, повышение креатинина сыворотки крови или нормальный показатель, следовая протеинурия, «пустой» мочевой осадок, нефробиопсия – тубуло-интерстициальный нефрит.

Ингибиторы протонной помпы (ИПП) увеличивают риск острого тубуло-интерстициального нефрита. При комбинации с ингибиторами контрольных точек этот риск повышается в 3 раза.

3-й вариант иммуноопосредованного поражения почек – гломерулонефрит. Клиническая картина может различаться. Могут развиваться нефротический (протеинурия, гипоальбуминурия, гиперхолестеринемия) и остронефритический (эритроцитурия, артериальная гипертензия, нарушение функции почек) синдромы. Морфологические варианты: болезнь минимальных изменений и ФСГС (24%), васкулит почечных сосудов (26,7%), СЗ нефропатия (11%), АА-амилоидоз 8,9%), мембранозная нефропатия (2,2%), тромботическая микроангиопатия (4,4%), волчаночно-подобный иммунокомплексный ГН (2,2%), IgA нефропатия (8,9%).

Редкий вариант почечного повреждения – тромботическая микроангиопатия (ТМА). Чаще всего ТМА развивается при лечении антиангиогенными препаратами, но описаны случаи ТМА и при лечении ингибиторами контрольных точек. Проявления ТМА: нарастание креатинина сыворотки крови, тяжелая артериальная гипертензия, признаки микроангиопатического гемолиза, невысокая протеинурия, «пустой» мочевой осадок. При нефробиопсии выявляются тромбы.

По клинической картине можно предположить вариант поражения почки, но золотой стандарт – биопсия почки. Показания к биопсии почки нужно расширять.

Длительность терапии ГКС зависит от множества факторов. Показания для длительного лечения ГКС: торпидное течение, поражение клубочков по результатам биопсии, другие иммуноопосредованные осложнения, длительная предшествующая терапия, стабильное течение опухолевого процесса, длительный период полувыведения (пембролизумаб, атезолизумаб), частично чувствительные к терапии ИКТ опухоли. Показания для быстрой отмены ГКС и возобновления терапии ИКТ: быстрое восстановление, морфологически подтвержденный ТИН, недавно начатая терапия ИКТ, меланома и другие ИКТ-чувствительные опухоли, ИКТ с коротким периодом полувыведения (авелумаб), отсутствие других иммуноопосредованных проявлений токсичности.

Таймкоды

• 31:10 Клинический случай
• 35:34 Стадии ОПП
• 38:18 Факторы риска ОПП
• 40:30 Клиническая картина ТИН
• 43:09 Острый ТИН с дистальным ацидозом
• 44:48 Гломерулонефрит
• 47:48 Тромботическая микроангиопатия
• 48:39 Показания к биопсии
• 51:05 Алгоритм действий
• 53:39 Длительность терапии ГКС
• 54:41 Дискуссия

И.Б. Кононенко:

Принципиально ли устанавливать морфологический тип поражения почек для выбора тактики лечения или достаточно установить связь с иммуноопосредованным повреждением и проводить лечение по разработанному алгоритму?

Н.В. Чеботарева:

Если уверенны в иммуноопосредованном поражении почек (лабораторные показатели, маркеры), имеет смысл незамедлительно (до консультации с нефрологом) начинать терапию. Но в процессе химиотерапии на почку влияет множество факторов и природу поражения необходимо уточнять. Не все случаи ОПП иммуноопосредованы.

Например, в случае острого канальцевого некроза кортикостероиды не помогут, иммунотерапия возобновляется только после восстановления функции почек. В случае тубуло-интерстициального нефрита или гломерулонефрита начинать надо с ГКС. В случае гломерулонефрита с острым нефритическим синдромом потребуется добавление цитостатиков. В этом случае морфология поражения очень важна для понимания тактики лечения. У врача должна быть возможность в любой момент провести нефробиопсию, особенно в случае неэффективности лечения.

И.Б. Кононенко:

В литературе, а также в клинической практике, часто при описании ИО поражения почек используют разные уточняющие диагнозы, какой из них наиболее точный?

Н.В. Чеботарева:

Единой терминологии не существует. Но я бы порекомендовала термин «острое почечное повреждение, ассоциированное с иммунотерапией». Также актуален термин «нефротоксичность». Если биопсия проведена, мы обязаны выносить морфологический вариант в диагноз.

И.Б. Кононенко:

Достаточно ли оценивать уровень креатинина для определения степени тяжести поражения? Существуют ли дополнительные маркеры?

Н.В. Чеботарева:

Креатинин сыворотки крови — первый рутинный маркер, на который мы ориентируемся. Но в случае нефротоксичности обязательно нужен анализ мочи, а помимо уровня креатинина в сыворотке необходимо узнать уровень мочевой кислоты, калия, кальция, фосфора, магния, хлора. Чтобы определить иммуноопорсредованность, также следует искать иммунные маркеры, (антинуклеарный фактор, С-реактивный белок).

И.Б. Кононенко:

Во всех ли случаях острая почечная недостаточность переходит в хроническую?

Н.В. Чеботарева:

Чаще всего функция почек восстанавливается. Снять с диализа не удается 15-20% пациентов. Около 40% пациентов имеют неполное восстановление функции почек. Эти пациенты перейдут в разряд хронической болезни почек.

 И.Б. Кононенко:

Какой алгоритм действий при развитии повышения уровня креатинина в пределах 1-й степени на фоне иммунотерапии, существуют ли дополнительные методы, которые позволят оценить риск тяжелого почечного повреждения?

Н.В. Чеботарева:

В этом случае поможет частый мониторинг креатинина, мочевой кислоты и калия. Мы рекомендуем контроль этих биохимических показателей 1 раз в 1-2 недели. Анализ мочи можно делать реже: до химиотерапии и перед каждым её циклом. Если развивается протеинурия, желательно сдавать суточный анализ мочи. Такой анализ точнее отражает количество белка.

И.Б. Кононенко:

На каком этапе необходима консультация нефролога?

Н.В. Чеботарева:

1-я степень – это небольшие отклонения, которые обычно пропускаются. Онколог может самостоятельно разобраться с этим явлением. Консультация нефролога необходима при переходе во 2-ю степень. Лучше понять ситуацию помогает непосредственное общение нефролога с химиотерапевтом.

И.Б. Кононенко:

Можно ли назначать ИКТ пациенту на диализе?

Н.В. Чеботарева:

Эти больные не входят в проводимые клинические испытания, поэтому мало подтвержденных данных. Но лечить таких пациентов необходимо. По функции почек ограничений к проведению терапии нет, потому что эти препараты не выводятся почками.