25 ноября состоялась дискуссия экспертов на тему «Неврологические осложнения иммунотерапии». Онколог отделения биотерапии опухолей, заведующая отделением организации и проведения клинических исследований НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина Наталия Николаевна Петенко и заведующий неврологическим отделением Клиники нервных болезней им. А.Я. Кожевникова ПМГМУ им. И.М. Сеченова Дмитрий Олегович Рожков обсудили вопросы диагностики и лечения неврологических ИО НЯ.

Принято считать, что неврологические осложнения иммунотерапии довольно редко встречаются. Но так ли это? Наталия Николаевна Петенко привела обзор 59 клинических исследований (более 9 тыс. пациентов) со следующей статистикой по частоте неврологических осложнений:

• анти-CTLA4 – до 3,8 %;
• анти-PD1 – до 6,1 %;
• анти- CTLA4+Анти-PD1 – до 12 %.
  Примерно в 0,4-0,7 % случаев развиваются тяжелые и жизнеугрожающие состояния с высоким показателем (до 15 %) летальности.

Это требует активных действий, привлечения профильных специалистов. Важно не пропустить симптомы, ведь некоторые из них могут быть неспецифическими:

• головная боль;
• усталость;
• слабость;
• нарушение чувствительности/парастезии;
• мышечная слабость;
• мышечные спазмы/фасцикуляции;
• генерализованные судороги;
• нарушение глотания/речи/дыхания
• непроходимость кишечника/нарушения тазовых функций;
• птоз/диплопия;
• ментальные/когнитивные нарушения.

В свою очередь, невролог Дмитрий Олегович Рожков призвал врачей более внимательно относиться к жалобам пациентов и перечислил симптомы периферической нейропатии (ПНП), требующие особой настороженности, так как они могут быть ассоциированы с жизнеугрожающими состояниями:

• ассиметрия лица, слабость мимических мышц;
• изменения голоса (грубость, охриплость, уменьшение звучности, гнусавость);
• затруднения при глотании, поперхивания при приеме пищи;
• чувство нехватки воздуха, скованности в грудной клетке, невозможность сделать глубокий вдох или откашляться.

При этом невролог уточнил, что предрасполагающих факторов развития ИО НЯ, на которые можно было бы обратить внимание перед или в самом начале иммунотерапии, нет. Но возможна более детальная оценка пациента. Нередко сами пациенты не обращают внимания на кратковременные проявления симптомов, например, эпизодические онемение конечностей, снижение зрения, двоение в глазах, нарушение в работе тазовых органов. Именно лечащим врачам следует проявлять настороженность по поводу такого рода мигрирующей неврологической симптоматики.

Когда врач может заподозрить, что неврологическая проблема связана с иммунотерапией? Если за ее назначением следуют неврологические нарушения с моторным или сенсорным дефицитом. Необходимо вовремя исключить прогрессирование заболевания, иные причины, включая инфекции, вовремя заподозрить иммуноопосредованный характер данных изменений.

В международном консенсусе онкологов и неврологов выделено 24 вида ИО НЯ с поражением центральной нервной системы и 18 разновидностей осложнений с поражением периферической нервной системы. Н.Н. Петенко перечислила некоторые из них: миастения гравис, синдром Гийена-Барре, периферическая нейропатия, асептический менингит, энцефалит, поперечный миелит.

Эксперты рассказали об общих принципах диагностики и управления неврологическими ИО НЯ.

У большинства пациентов, по словам Н.Н. Петенко, неврологические симптомы разрешаются в ближайшие недели после начала иммуносупрессивной терапии. Но в ряде случаев врачи нуждаются в дополнительных мерах, ведь среди механизмов ИО токсичности не только активация Т-лимфоцитов, но и нарастание аутоантител, негативное воздействие которых невозможно устранить с помощью кортикостероидов. При недостаточной эффективности кортикостероидов назначаются в/в иммуноглобулины в качестве заместительной терапии. При их недоступности может использоваться плазмаферез. Эксперт подробно рассказала и о других дополнительных вариантах иммуносупрессивного лечения, применяемого при неврологических ИО осложнениях.

Дмитрий Олегович Рожков привел клинико-анамнестический алгоритм для определения периферической нейропатии (ПНП).

Для врача-невролога немаловажна скорость нарастания симптомов, отметил Рожков. Он особо подчеркнул, что при остром развитии (быстрее, чем за 4 недели) симптомов ПНП терапию следует начинать не с кортикостероидов, а с в/в введения иммуноглобулина или с плазмафереза.

Есть ли специфические лабораторные тесты – маркеры иммуноопосредованной нейротоксичности? К сожалению, как заметил Д.О. Рожков, серологические маркеры не всегда отражают достоверную картину.

Как определить степень тяжести ИО НЯ? Н.Н. Петенко рекомендовала руководстоваться  справочником CTCAE, разработанным Национальным институтом рака США (NCI), а именно   его 5-я версия, так как она более адаптирована к вопросам иммуноонкологического лечения. Также, существуют практические рекомендации RUSSCO по управлению ИО НЯ, рекомендации NCCN и ESMO и в ряде случаев может потребоваться анализ литературы, посоветовала эксперт.

Когда необходимо госпитализировать пациента? При первой степени тяжести госпитализация не требуется. Но в случае развития  2-3-4-й степени тяжести, Синдроме Гийена-Барре, необходима экстренная консультация невролога и, возможно, госпитализация в специализированный стационар, пояснил Д.О. Рожков.

После разрешения неврологических симптомов, можно ли вернуться к иммунотерапии? Для неврологических ИО НЯ с высоким риском летальности (до 15 %), пояснила Н.Н. Петенко, иммунотерапию приходится отменять навсегда:

• миастения гравис;
• энцефалит 2-4 степени тяжести;
• синдром Гийена - Барре;
• поперечный миелит любой степени тяжести.

При периферической нейропатии 1-2 степени тяжести после приостановки иммунотерапии возможно ее возобновление после уменьшения симптомов до ≤ 1 степени или если у пациента контролируемая изолированная болезненная сенсорная нейропатия. При слабо или умеренно выраженных симптомах асептического менингита после их полного разрешения также можно рассмотреть возможность возобновления ИТ. Риск рецидива неврологического осложнения при повторной ИТ довольно невысок - примерно 7 %.

Наталия Николаевна привела клинический пример лечения пациента с диагнозом «карцинома Меркеля» с метастазами в лимфоузлах. На фоне иммунотерапии анти-PD-1 у пациента развились выраженная слабость, трудности в передвижении, нарушения мочеиспускания и перистальтики. Онколог подробно рассказала о диагностических методах, которые были применены в данном случае, о диагнозе, который был установлен онкологами совместно с неврологами и почему. Данный пример продемонстрировал сложность дифференциальной диагностики иммуно-опосредованных неврологических осложнений и в то же время высокую значимость междисциплинарного консилиума в таких случаях. По словам эксперта, даже неврологам без опыта работы с ИО осложнениями, без помощи онколога очень трудно определить истинные причины изменений.

Д.О. Рожков подчеркнул важность внимательного отношения невролога к жалобам и анамнезу пациента и проведения процедуры оценки неврологического статуса.

Неврологические осложнения иммунотерапии. Взгляд онколога
Наталия Николаевна Петенко, заведующая отделением организации и проведения клинических исследований, врач-онколог в отделении биотерапии опухолей ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России

Неврологические осложнения иммунотерапии. Взгляд невролога
Дмитрий Олегович Рожков, заведующий первым неврологическим отделением Клиники нервных болезней им. А.Я. Кожевникова ГБОУ ВПО ПМГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России

Дискуссия. 10 вопросов онколога неврологу