Междисциплинарный подход в профилактике и коррекции нежелательных явлений противоопухолевой терапии

Анемия - распространенное осложнение у онкологических пациентов.  Наиболее часто диагностируется у пациентов старше 60 лет (70%).  Клинические последствия анемии,  механизмы нарушения гомеостаза железа, применение эритропоэтинов,  способы диагностики и лечение этого состояния были обсуждены в рамках вебинара с участием гематолога д.м.н., профессора В.В. Птушкина, научного консультанта клинико-диагностической лаборатории д.б.н. В.Н. Блиндарь, онкологов к.м.н. И.Б. Кононенко и д.м.н. А.В. Снегового.

Нарушение обмена железа и его последствия

В начале встречи главный гематолог-трансфузиолог ДЗМ Москвы В.В. Птушкин продемонстрировал «кровавую» автоскульптуру эпатажного британского художника Марка Куинна. Каждые 5 лет художник создает скульптурный автопортрет из сданной им замороженной крови. Кровь – самая высокорегенирируемая ткань (около 1000 кг за 70 лет жизни). Дефицит красной крови – анемия – серьезная поломка.

Среди причин анемии у онкологических больных: инфильтрация костного мозга, кровопотери, связанные с оперативным вмешательством, почечная недостаточность, гемолиз, миелосупрессия на фоне лучевой или химиотерапии, нарушения питания (железо, витамин B₁₂, фолиевая кислота).   Обычно непосредственной причиной снижения уровня гемоглобина и эритроцитов в крови является нарушение эритропоэза или/и созревания эритроцитов в результате мультифактороного патогенеза.  Дефицит железа стоит на первом месте среди «виновников» возникновения анемии и составляет до 23%.

Профессор Птушкин описал отличительные маркеры функционального дефицита железа: недостаточно быстрый прирост гемоглобина при терапии ЭПО, насыщение трансферрина менее 20 %, содержание гипохромных эритроцитов более 5-10 % (уровень ферритина сыворотки может быть нормальным и даже высоким), ответ на внутривенное введение железа.

Эксперт обратил внимание на такой важный маркер, позволяющий прогнозировать ответ на пероральную ферротерапию у пациентов с ЖДА, как концентрация гепсидина. При уровне гепсидина >20 мкг/л неэффективность пероральной ферротерапии можно ожидать с вероятностью 81,6 %. В этом случае имеет смысл применять парентеральные препараты железа.

Гематолог также представил алгоритм лечения опухоль ассоциированной анемии, которая наиболее часто встречается у пациентов с диссемининрованными солидными опухолями. Основными видами, применяемыми в клинической практике для коррекции анемии являются железозаместительная терапия и эритропоэтинстимулирующие препараты. Данные 6 публикаций, продемонстрировали повышение ответа на ЭПО при добавлении железа внутривенно. В.В. Птушкин не обошел вниманием и вопрос безопасности введения железа пациентам, получающим цитостатики: не следует вводить в/в железо в один день с введением кардиотоксичной химиотерапии. В целом же современные препараты железа можно вводить безопасно. Большинство случаев анемии могут быть скомпенсированы медикаментозно без гемотрансфузий.

Эритропоэтины в практике онколога

Химиотерапевт И.Б. Кононенко подробно остановилась на практике применения рекомбинантных эритропоэтинов.  Лектор отметила, что эритропоэтин-стимулирующие препараты относятся к таргетным и обладают патогенетически направленным действием  именно у пациентов с опухоль ассоциированной анемией и анемией индуцированной. Учитывая мультифакторный патогенез анемии у этой группы пациентов, часто нарушение эритропоэза сопровождается дефицитом железа, что требует комплексного подхода к коррекции.  Применение ЭПО в комбинации с препаратами железа позволяет:

• увеличить и сохранить стабильный уровень Hb и эритроцитов;
• провести профилактику более тяжелой степени анемии;
• снизить потребности в гемотрансфузии;
• улучшить состояние и качество жизни пациентов.

Однако, в начале 2000-х годов исследователи выдвигали гипотезу о том, что эта группа препаратов может негативно влиять на отдаленные результаты. В 2004 г. FDA созывает заседание Консультативного комитета по онкологическим препаратам для обсуждения вопроса безопасности эритропоэтинов, после чего информация о рисках прогрессирования опухоли и смерти была включена в раздел «меры предосторожности» в инструкции к препаратам. Но со временем данная гипотеза была опровергнута.  Подтверждения о прямом негативном воздействии этой группы препаратов на рост опухоли не было получено ни в испытаниях на животных, ни в клинических исследованиях. Анализ показал, что прогрессия опухолевого роста, а также  увеличение смертей на фоне эритропоэтинов у пациентов, получавших химио- или лучевую терапию были связаны с введением высоких концентраций эритропоэтина,  превосходящих терапевтические.  Не подтвердилось и предположение об активации рецепторов к эритропоэтину на опухолевых клетках: чаще всего рецепторы нефункциональны. К тому же антитела, которые использовали для идентификации рецепторов к эритропоэтину, не являются узкоспецифичными.

В 2008-2009 гг. сведения о безопасности этих препаратов были подтверждены и клиническими исследованиями. Онколог привела данные исследований и мета-анализов, подтвердивших отсутствие влияния на смертность и прогрессирование опухолевого процесса в подгруппах больных, получавших химиотерапию. Гемотрансфузии ассоциируются с более высокими рисками смерти и прогрессирования болезни, а также развития эмболий/тромбозов. Применение эритропоэтинов не увеличивает риск смерти от тромбоэмболических осложнений при терапии до достижения целевого уровня гемоглобина ~ 12 г/л.

И.Б. Кононенко напомнила, что при назначении важно соблюдать несколько принципиальных условий для достижения соотношения пользы и риска ЭСА:

• применение в соответствии с инструкцией и рекомендациями;
• у онкологических пациентов, получающих химиотерапию;
• продолжительность терапии ЭПО до достижения целевого уровня Hb 12 г/дл
• при исключении и/или коррекции абсолютного дефицита железа, дефицита витамина В12, фолиевой кислоты.

При отсутствии ответа Hb в течение 4-8 недель увеличение дозы эритропоэтинов не рекомендовано, необходимо прекратить терапию эритропоэтинами. Особое внимание доктор обратила на важность раннего выявления анемии.

В соответствии с рекомендациями FDA от 2010 г. необходимо ограничить ЭСА у пациентов с риском ТЭО, инфарктом миокарда, сердечной недостаточностью, а также у больных с анемией, не связанной с химиотерапией.

Проблемы лабораторной диагностики анемического синдрома у онкологических больных

О сложностях выявления и диагностики анемии рассказала научный консультант клинико-диагностической лаборатории НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина д.б.н. В.Н. Блиндарь. Специалист остановилась на механизмах развития анемии и роли гепсидина как регулятора железа в организме, познакомила слушателей с алгоритмами лабораторной диагностики анемии. В.Н. Блиндарь сравнила показатели крови у онкологических больных с железодефицитной анемией (ЖДА) и с функциональным дефицитом железа (ФДЖ) и указала на сложности и важность их дифференциации. Она подчеркнула, что тактика коррекции этих двух состояний принципиально отличается. Эксперт также отметила, что самыми информативными показателями при диагностике анемического синдрома являются средняя концентрация Hb в ретикулоците (RET-HE) и индекс продукции ретикулоцитов (RPI).

• Оптимальные методы скрининга и диагностики анемии в клинической практике
• Насколько важно с клинической точки зрения дифференцировать функциональный и абсолютный дефицит железа?
• Существуют ли ранние предикторы развития анемии?
• Влияние анемии на эффективность лечения
• Возможно ли использование перорального железа у онкологических больных?
• Нужна ли онкологам помощь гематолога в вопросах коррекции анемии?

На эти и другие вопросы эксперты постарались ответить в ходе дискуссии – неотъемлемой части вебинаров RASSC.

Эритропоэтины в практике онколога

к.м.н. Инесса Борисовна Кононенко

Современное состояние проблемы лабораторной диагностики анемического синдрома у онкологических больных

д.б.н. Валентина Николаевна Блиндарь

Дискуссия. 10 вопросов специалисту