На прошедшем в июне 2021 года Международном конгрессе MASCC/ISOO были представлены новые исследования, посвященные изучению предикторов иммуноопосредованной токсичности. Онколог Инесса Борисовна Кононенко напомнила, что спектр нежелательных явлений весьма разнообразен и может проявляться от легкой до тяжелой степени: сыпь, колиты, тиреоидит, гипофизит, гепатит, пневмонит, артрит, миокардит и т.д. Одобрение новых ингибиторов контрольных точек иммунного ответа, расширение показаний к иммунотерапии и доступность такого вида лечения в клинической практике диктуют необходимость поиска факторов риска нежелательных явлений.
Сейчас уже проведено много клинических исследований, разработаны рекомендации по диагностике и лечению иммунноопосредованных нежелательных явлений (ИО НЯ), а также накоплен практический опыт. Врачи стали чувствовать себя увереннее как при назначении иммунотерапии, так и при коррекции ИО НЯ. Однако, как показали результаты анализа проведенного ВОЗ, некоторые трудно диагностируемые нежелательные явления характеризуются стремительным течением и могут привести к смерти пациента. В данном отчете было показано, что развитие миокардита на фоне иммунотерапии привело к 46 % смертельных исходов. При этом ИО НЯ возникают на любом этапе, даже после завершения курса лечения. Выявление предикторов ИО НЯ имеет принципиальное значение для обеспечения безопасности такого лечения и более рационального использования ингибиторов контрольных точек иммунного ответа. Некоторые предикторы нам уже известны: разные ингибиторы контрольных точек иммунного ответа имеют разный спектр и частоту развития ИО НЯ, также комбинированные режимы ассоциируются с большим риском развития ИО НЯ. Исследования показывают, что ИО токсичность может различаться в зависимости от онкологического нозологии. Но более точные предикторы продолжают изучать, отметила Инесса Борисовна. Например, в одном из исследований. представленных на конгрессе ESMO в этом году было показано, что у женщин риск развития ИО НЯ выше, чем у мужчин.
Онколог привела данные обзора, в котором изучали возможные неспецифические биомаркеры ИО НЯ. В аутоиммунной реакции участвует целый спектр неспецифических цитокинов, хемокинов, в том числе 11 из них ассоциируются с более тяжелыми НЯ. Изучены и органоспецифичные маркеры, связанные с гастроинтестинальной токсичностью (например, продукты микробиома кишечника), легочной токсичностью, гипофизитом и др. Эти маркеры могут быть полезны для прогнозирования НЯ, но их применение в клинической практике требует дополнительных исследований, ресурсов, оборудования. Скрининг и выявление пациентов, предрасположенных к ИО НЯ, имеет принципиальное значение, особенно для пациентов с продолжительным эффектом иммунотерапии.
Важным открытием было то, что гематологические показатели, такие как абсолютное число лимфоцитов, нейтрофилов, моноцитов, соотношение нейтрофилов к лимфоцитам, лимфоцитов к моноцитам, тромбоцитов к лимфоцитам, которые в ряде исследований продемонстрировали прогностическую значимость в отношении эффекта иммунотерапии, оказались полезными и в предсказании ИО НЯ.
На конгрессе MASCC/ISOO японские авторы представили мультицентровое ретроспективное исследование с включением 171 пациента с метастатическим НМРЛ. Была высказана гипотеза: повышение абсолютного числа лимфоцитов и связанные с этим соотношения показателей крови могут быть полезными для прогнозирования ИО НЯ. В исследование включали пациентов, получавших ниволумаб во 2-й и более линиях. Оценка биомаркеров проводилась до лечения и через 2 недели с целью прогнозирования ранней токсичности. Данный анализ показал, что абсолютное количество лимфоцитов выше исходно принятого в исследовании порогового значения (> 820 клеток/мм3 ) через 2 недели после начала терапии ниволумабом предсказывает раннее возникновение ИО НЯ (сыпь, диарея, эндокринопатии и другие). При этом ни возраст, ни состояние пациента, оцененное по шкале ECOG, ни линия лечения не влияли на развитие ИО НЯ.
Еще одно мультицентровое ретроспективное исследование, основанное на реальной клинической практике, было проведено с 2017 по 2020 гг. Гипотеза: пациенты со сниженным исходным показателем соотношения нейтрофилов к лимфоцитам (NLR) и отношения тромбоцитов к лимфоцитам (PLR) с большей вероятностью получат пользу от ингибиторов PD-1, соответственно, у них можно ожидать высокий риск нежелательных явлений.
Пациенты с метастатическим НМРЛ получали ингибиторы PD-1. Более чем у половины пациентов были выявлены различные ИО НЯ (зуд, сыпь, эндокринопатии и др.). Анализ подтвердил, что комбинированная терапия почти в 2 раза увеличивает риск тяжелых ИО НЯ, а также низкий уровень нейтрофилов и соотношения NLR, PLR предсказывают более тяжелую токсичность. И очень интересный факт: большинство участников до исследования получали препараты платины, что повлияло на исходный уровень маркеров крови. NLR, PLR были выше, и это предвещало меньшую токсичность по сравнению с теми, кто не получал предшествующую химиотерапию. Такие результаты могут помочь в клинической практике использовать легкодоступные критерии оценки риска ИО НЯ.
Лектор подчеркивает, ранняя диагностика, тщательный мониторинг, своевременная коррекция ИО НЯ позволяет обеспечить безопасность лечения и сохранить качество жизни пациентов, получающих ингибиторы контрольных точек иммунного ответа. Скрининг ИО НЯ с помощью доступных и недорогих маркеров может улучшить меры профилактики, снизить затраты на коррекцию ИО НЯ, уменьшить риски госпитализаций. В некоторых случаях определение риска развития ИО НЯ может помочь в выборе между комбинированной или монотерапией. Результаты приведенных исследований свидетельствуют о потенциальной прогностической роли биомаркеров как предикторов развития ИО НЯ. Однако, для подтверждения необходимы дальнейшие проспективные и валидированные исследования.
Гематологические биомаркеры – предикторы иммуноопосредованных нежелательных явлений
И.Б. Кононенко, к.м.н.