Почему явное остается сложным? Антон Владимирович Снеговой,  заведующий отделом лекарственного лечения опухолей НИИ урологии и интервенционной радиологии им Н.А. Лопаткина, напомнил слушателям, что практически у половины онкологических пациентов независимо от распространенности злокачественной опухоли на момент постановки диагноза уже присутствует анемия.

По словам Снегового А.В., анемия - тот фактор, который может увеличивать риск развития злокачественных новообразований. Подтверждением тому являются эпидемиологические наблюдения за 12 лет, проведенные учеными Южной Кореи, за 500 000 пациентами, у которых не было ЗНО, но была выявлена анемия. Эти данные показали, что у пациентов с анемией возрастают риски возникновения рака желудка, пищевода, легкого, щитовидной железы, опухолей женской репродуктивной системы.

Лектор поделился результатами многочисленных исследований, которые демонстрируют негативное влияние низкого уровеня гемоглобина на результаты общей, канцер-специфической и безрецидивной выживаемости. Также, анемия ухудшает результаты применения современных видов терапии: таргетных препаратов, ингибиторов контрольных точек иммунного ответа, стереотоксической лучевой терапии и может являться драйвером развития венозного тромбоэмболического осложнения. 

В арсенале врачей есть разные методы коррекции анемии: в/в железо, витамин В12, рчЭПО, трансфузия эритроцитарной массы. Но зачастую эффективно устранить данное состояние у онкологического пациента не получается. Развитие анемии у онкологического больного достаточно сложный патогенетический процесс. Однако, исследования и клиническая практика показывают, что более ранняя коррекция этого осложнения может оказать решающее влияние на антианемическую эффективность. Данное состояние требует пристального внимания до, во время и после противоопухолевого лечения, подчеркнул эксперт.

Анемия злокачественных новообразований. Персонализированный подход при назначении эритропоэтинов
Антон Владимирович Снеговой,  д.м.н., заведующий отделом лекарственного лечения опухолей НИИ урологии и интервенционной радиологии им Н.А. Лопаткина

Слабость иногда хуже боли. Наиболее частым и тягостным симптомом анемии является слабость, которая существенно ухудшает качество жизни пациента с онкологическим заболеванием.

Наиболее перспективным направлением в борьбе с осложнениями, индуцированными как самой опухолью, так и противоопухолевой терапией, является профилактика. Однако, анемия у онкологических пациентов относится к тем нежелательным явлениям, при которых специфические меры профилактики пока недоступны, отметила заведующая дневным стационаром лекарственного лечения опухолей НИИ урологии и интервенционной радиологии им Н.А. Лопаткина Инесса Борисовна Кононенко.

Также, мультифакторный патогенез, непростая дифференциальная диагностика и отсутствие методов профилактики существенно усложняют выбор патогенетического лечения анемии у онкологического пациента. 

Несмотря на это коррекция анемии может быть успешной, если лечение начато своевременно и направлено на основные цели:

• восполнение количественного дефицита Hb и эритроцитов для сохранения стабильного уровня жизненно-важных показателей;
• улучшение качества жизни пациента за счет уменьшения слабости, повышения толерантности к физическим нагрузкам;
• снижение количества гемотрансфузий.

Лектор напомнила историю рекомбинантных эритропоэтинов в онкологии.  Появление этой группы препаратов в практике онкологов сопровождалось многолетними дискуссиями о пользе и риске их назначения. В свое время была сделана попытка расширить показания к применению эритропоэтинстимулирующих агентов (ЭСА). Помимо лечения анемии, исследователи попытались улучшить показатели выживаемости путем применения высоких доз ЭСА.  Но такой подход привел  к увеличению риска прогрессирования заболевания и смерти. Таким образом появилась гипотеза о том, что ЭСА стимулируют опухолевый рост. В 2004 г. по требованию FDA в инструкции к препаратам в разделе «Меры предосторожности» появляется информация о риске неблагоприятных событий. В дальнейшем была проведена большая экспериментальная   и клиническая работа, которая не подтвердила данную теорию (кроме тех случаев, когда используются высокие дозы эритропоэтина, намного превосходящие терапевтические).

А клинические исследования 2006-2009 гг. показали, что назначение этих препаратов в сочетании с другой симптоматической терапией онкологическим пациентам с анемией в соответствии с регламентированными показаниями позволяет снизить необходимость в гемотрансфузиях и улучшить качество жизни пациентов.

Инесса Борисовна представила данные мета-анализа, который продемонстрировал эффективность и безопасность ЭСА. Было показано, что риск ТЭО возрастает если  уровень Hb  превышает 12 г/дл. Таким образом, соблюдение данного целевого уровня Hb обеспечивает безопасность терапии ЭСА. В связи с этим, в 2016 г. FDA внесла поправку, что позволило изменить инструкцию по применению этой группы препаратов. ЭСА включены в международные и российские клинические рекомендации по поддерживающей терапии (см. протокол коррекции анемии у онкологических больных в издании 2021 г. «Протоколы клинических рекомендаций поддерживающей терапии в онкологии»).

Приняты ряд условий, которые необходимо учитывать при назначении ЭСА:

• пациенты с диссеминированными опухолями и анемией, диагностированной в период химиотерапии ± таргетной или химиолучевой терапии;
• ожидаемая длительность химиотерапии не менее 2 мес. от начала терапии ЭСП;
• исключение абсолютного дефицита железа, дефицита витамина B12 и/или фолиевой кислоты и др. причин, не связанных со злокачественным заболеванием;
• при функциональном дефиците железа;
• уровень Hb не превышающий 10 г/дл.

Важно также завершить ЭСА при достижении уровня Hb 12 г/дл.

Как отметила эксперт, успех лечения анемии зависит от многих факторов и среди них использование комплексной терапии, которая включает и нутритивную поддержку, и заместительную терапию препаратами железа.

С осторожностью стоит применять ЭСА у больных с тромбозом в анамнезе, после хирургического лечения, при длительной иммобилизации или ограниченной активности.

Инесса Борисовна подробно остановилась на критериях выбора эритропоэз-стимулирующих препаратов, дозах и режимах введения.

Эритропоэтинстимулирующие препараты в онкологии. История с продолжением
Инесса Борисовна Кононенко, к.м.н., зав. дневным стационаром лекарственного лечения опухолей НИИ урологии и интервенционной радиологии им Н.А. Лопаткина

Анемия и стадия рака: есть связь. Николай Игоревич Стуклов, главный научный сотрудник отделения высокодозной химиотерапии с блоком трансплантации костного МНИО им. П.А. Герцена, еще раз остановился на основных причинах анемии:

• кровотечение;
• хроническое воспаление:
• нарушение продукции эритроцитов в костном мозге (снижение продукции ЭПО),
• нарушение обмена железа (нарушение всасывания железа, депонирование железа в печени) – железодефицитный эритропоэз;
• химиотерапия, лучевая терапия – повреждение костного мозга.

Причем кровотечение, по словам гематолога, играет далеко не первостепенную роль.

По мнению Николая Игоревича, анемия напрямую связана со стадией злокачественной опухоли. Эксперт выделил 7 наиболее выраженных маркеров периферической крови, которые коррелируют с увеличением стадии заболевания:

• уровень Д-димера;
• фибриноген;
• РФМК;
• агрегация тромбоцитов с АДФ;
• гемоглобин;
• эритроциты;
• СОЭ.

Эксперт представил модель определения наличия/отсутствия метастазов у больных раком шейки матки, основанную на показателях крови, разработанную сотрудниками НМИЦ радиологии. Врач поделился наблюдениями о том, что если во время и после противоопухолевой терапии удается провести коррекцию анемии, это улучшает безрецидивную выживаемость. Если же после лечения уровень гемоглобина остается низким, значит нет ремиссии и стоит ожидать рецидива.

Риск развития тромбов, по мнению Н.И. Стуклова, также связан с тяжестью анемии. Чем тяжелее анемия, тем более выражены поражение эндотелия сосудов и образование продуктов деградации фибрина, а соответственно тем выше гиперкоагуляция.

Врач отметил достоверное влияние коррекции анемии на эффективность химиотерапии, в том числе в сочетании с лучевой терапией. С чем это связано? Гипооксигенированные опухоли поддаются лечению хуже, чем хорошо оксигенированные.  В исследованиях было показано, что при снижении оксигенации тканей  уменьшается доставка лекарств, активность перекисного окисления, соответственно, снижается эффект от лекарственного и лучевого воздействия. Гипоксия стимулирует рост новых сосудов в опухоли, способствуя ее развитию и метастазированию. Глубокая гипоксия приводит к увеличению частоты спонтанных мутаций (опухолевой прогрессии), что приводит к торможению апоптоза и уменьшению чувствительности опухоли к терапии.

Эксперт подробно изложил алгоритмы лечения анемии у онкологических больных. Терапевтическое воздействие направлено на два основных механизма:

• нарушение эритропоэза – снижение количества эритроцитов. В данном случае анемию можно корректировать с помощью трансфузии эритроцитарной массы или применения препаратов рчЭПО в зависимости от степени тяжести;
• нарушение обмена железа – снижение количества гемоглобина в эритроците (уменьшение его размеров: MCH, MCV). При дефиците железа используются препараты железа в/в, при депонировании железа – рчЭПО. Лечение зависит от показателя ферритина сыворотки и эффективности рчЭПО.

Н.И. Стуклов напомнил, что применение только заместительной терапии в/в препаратами железа неэффективно (кроме постгеморрагической анемии) и назначается, как правило, в сочетании с рчЭПО. Препараты железа не должны вводиться в дни введения противоопухолевых препаратов.

Показания к трансфузиям:

• выраженные клинические симптомы анемии, не купируемые другими методами;
• необходимость быстрого увеличения гемоглобина;
• наличие стойкой прогрессирующей анемии при невозможности ее коррекции другими (лекарственными) методами.

В заключение гематолог еще раз подчеркнул важность лечения анемии, которая:

• снижает качество жизни;
• ухудшает прогноз;
• является важным фактором исхода терапии.

И главное, эксперт уверен, анемия коррелирует с распространенностью опухоли и стадией заболевания. «Есть анемия, ищите метастазы, - уточнил профессор Стуклов. – обсуждаете возможность хирургического лечения, принимайте во внимание, что эта операция может не быть радикальной; задумайтесь о том, чтобы провести не 4, а 6 курсов терапии».

Дифференцированный подход к диагностике и лечению анемий у онкологических больных
Николай Игоревич Стуклов, д.м.н., профессор, главный научный сотрудник отделения высокодозной химиотерапии с блоком трансплантации костного мозга МНИОИ им. П.А. Герцена